W związku z koniecznością naprawy zawieszenia uszkodzonego podczas kwalifikacji, Jarno Trulli (Toyota) do wyścigu na torze Indianapolis musiał startować z boksów. Nie była to jednak dla niego zbyt duża strata, gdyż pierwotnie miał wystartować z przedostatniego rzędu. Michael Schumacher popisał się średnio udanym startem i został wyprzedzony przez swojego partnera z zespołu Ferrari, Felipe Massę, który objął prowadzenie wyścigu przed pierwszym zakrętem. Jeszcze lepszym startem od Brazylijczyka popisał się lider klasyfikacji generalnej, Fernando Alonso, wyprzedzając na prostej startowej zarówno swojego partnera z zespołu Renault, Giancarlo Fisichellę, jak i Rubensa Barrichello (Honda). W dodatku Hiszpan zdołał się niemal całkowicie zrównać z Schumacherem w pierwszym zakręcie, ale ostatecznie postanowił odpuścić i pozostał na trzeciej pozycji. Bliski wyprzedzenia Barrichello był tymczasem także Jacques Villeneuve (BMW Sauber), jednak Kanadyjczyk dosyć wcześnie rozpoczął hamowanie przed pierwszym zakrętem i nie dość, że znalazł się z powrotem za kierowcą Hondy, to jeszcze o mały włos nie został pokonany przez Kimi Raikkonena. Udało mu się jednak obronić przed atakiem Fina i ostatecznie utrzymał się na szóstej pozycji.

Do tej pory wszystko przebiegało dosyć pokojowo, a przynajmniej do czasu gdy grupa kolejnych pięciu kierowców (wliczając w to Raikkonena) dotarła do drugiego zakrętu. Fin chcąc przepuścić Villeneuve przyhamował nieco i wtedy w tył jego bolidu wjechał drugi kierowca McLarena, Juan Pablo Montoya. Można się oczywiście spierać, czy Kolumbijczyk mógł zachować większą ostrożność, ale jedno jest pewne – było tam niezwykle ciasno, jako że po prawej stronie Montoi jechało aż dwóch kierowców: Jenson Button (Honda) i Nick Heidfeld (BMW Sauber), a zaraz przed nim Raikkonen. Na powtórce wyraźnie widać, że lewe przednie koło bolidu Montoi zatrzymało się na chwilę w miejscu zaraz przed kontaktem, a więc Kolumbijczyk próbował zahamować, ale na niewiele się to zdało. Po dotknięciu tylnego koła bolidu Raikkonena, przód McLarena Montoi uniósł się lekko w powietrze i zaczęło go znosić w kierunku Buttona. W następstwie nieuniknionej kolizji kierowca Hondy zaczepił o lewe tylne koło jadącego po jego prawej stronie bolidu Heidfelda, co dla Niemca skończyło się serią karkołomnych akrobacji w powietrzu, połączonych z odbiciami od ziemi. W końcu totalnie zdemolowane BMW zatrzymało się na poboczu, ale na szczęście kierowcy nic się nie stało.

Raikkonen i Montoya stracili kontrolę nad swoim bolidami i zmierzali w kierunku pobocza. Montoyę próbował po zewnętrznej ominąć nadjeżdżający Scott Speed (Toro Rosso), który popisał się bardzo dobrym startem, ale niestety nie udało mu się – kolizja zniszczyła tył bolidu Amerykanina, a więc dla niego był to również koniec jazdy. Niezbyt uszkodzony wydawał się być tylko bolid Buttona i Brytyjczyk jako jedyny z całej piątki po nawróceniu bolidu w odpowiednim kierunku ruszył w pogoń za pozostałymi kierowcami. Spadł oczywiście na ostatnią pozycję – 15, a przed nim znaleźli się Ralf Schumacher (Toyota), Nico Rosberg (Williams), Tiago Monteiro (MF1), David Coulthard (Red Bull), Takuma Sato (Super Aguri), Vitantonio Liuzzi (STR), Jarno Trulli (Toyota) i Christijan Albers (MF1). No dobrze, a gdzie podziało się jeszcze trzech kierowców? Otóż okazało się, że na pierwszym zakręcie doszło do zupełnie innego karambolu: Christian Klien (RBR) podczas hamowania zaczepił o bolid Marka Webbera (Williams). Australijczyk po krótkim locie wylądował na poboczu z uszkodzonym zawieszeniem, natomiast bolid Kliena po poślizgu znalazło się dokładnie na drodze Francka Montagny'ego (Super Aguri). Cała trójka odpadła oczywiście z wyścigu, a ponadto w całym rozgardiaszu przednie skrzydło stracił Albers.

Na tor został wypuszczony samochód bezpieczeństwa i w boksach niemal od razu pojawił się Albers po nowe przednie skrzydło. W tym samym czasie zespół Honda próbował ustalić przez radio, czy bolid Buttona wymaga naprawy. Gorączkowa rozmowa z kierowcą nie przyniosła jednak specjalnych rezultatów i pod koniec trzeciego okrążenia Brytyjczyk także pojawił się w boksach. Mechanicy po wymianie opon i krótkich oględzinach bolidu wypuścili swojego kierowcę z powrotem na tor, ale coś musiało być nie tak, gdyż na kolejnym kółku Button powrócił do boksów i już stamtąd nie wyjechał. W wyścigu pozostało więc już tylko 14 z 22 kierowców. Wysprzątanie toru zajęło porządkowym sporo czasu i wyścig został wznowiony dopiero pod koniec szóstego okrążenia.

Zjazd z toru samochodu bezpieczeństwa do zyskania pozycji próbowało wykorzystać aż pięciu kierowców. Fisichella chciał wyprzedzić pod koniec prostej startowej swojego partnera z zespołu Renault, ale Alonso zablokował wewnętrzny tor jazdy i dzięki temu utrzymał się na trzeciej pozycji. Więcej szczęścia mieli Ralf Schumacher, Coulthard i Trulli – kierowcy ci po wyprzedzeniu odpowiednio Villeneuve'a, Monteiro i Liuzziego awansowali na 6, 9 i 11 pozycję. Kierowcę Midland zaatakował także Sato, ale Monteiro nie zwracając na niego uwagi próbował pokonać pierwszy zakręt normalnym torem jazdy. W efekcie kierowcy Super Aguri, który zdołał zrównać się z bolidem Portugalczyka zaledwie do połowy, zabrakło miejsca i doszło do kolizji. Sato od razu odpadł z wyścigu, natomiast Monteiro przejechał jeszcze kilka okrążeń, odwiedzając w międzyczasie boksy, ale w końcu także i on musiał zrezygnować z jazdy. Na torze pozostało 12 kierowców.

Będący tego dnia w niewątpliwie dobrej formie Trulli na ósmym okrążeniu wyprzedził Coultharda, a na dziesiątym także i Rosberga, co zapewniło mu awans do punktowanej ósemki. W międzyczasie Fisichella cały czas próbował wyprzedzić Alonso – Włoch był wyraźnie szybszy i zawsze dopadał swojego partnera na prostej startowej, ale jakoś nie mógł go pokonać. W końcu władze zespołu Renault widząc uciekających kierowców Ferrari i jadących blisko za Fisichellą trzech kierowców postanowiły prawdopodobnie nakazać Alonso przepuszczenie partnera, by chociaż on miał szansę na zdobycie wielu punktów. Sugeruje to łatwość, z jaką Fisichella nagle na 15 okrążeniu zdołał wyprzedzić aktualnego mistrza świata, by ruszyć w pogoń za Michaelem Schumacherem, do którego tracił już w tym momencie ponad siedem sekund. Liderem wyścigu był cały czas Massa, utrzymujący niewielką przewagę (około półtorej sekundy) nad swoim zespołowym partnerem.

Na 24 okrążeniu w bolidzie jadącego na siódmej pozycji Villeneuve'a nastąpiła awaria silnika i Kanadyjczyk musiał wycofać się z wyścigu, redukując stawkę do zaledwie 11 kierowców. Na kolejnym kółku pierwszą rundę postojów zapoczątkował Barrichello. Następnie w boksach zjawili się Michael Schumacher, Fisichella, Albers, Massa, Ralf Schumacher i Alonso. Wszyscy ci kierowcy na pewno jechali na dwa postoje, natomiast w przypadku Trullego, Rosberga, Coultharda i Liuzziego nie było to już takie oczywiste, gdyż nikt z tej czwórki nie spieszył się ze zjazdem do boksów. Prowadzenie objął tymczasem Michael Schumacher, wykorzystując – jak twierdził po wyścigu Massa – kłopoty ze sprzęgłem w bolidzie swojego partnera podczas postoju. Oczywiste jednak było, że prędzej czy później z uwagi na sytuację w mistrzostwach obaj kierowcy będą musieli zamienić się miejscami, w taki czy inny sposób.

Na trzecią pozycję awansował tymczasowo na 31 okrążeniu Trulli, a za Fisichellą i Alonso na pozycjach od 6 do 11 podążali Ralf Schumacher, Barrichello, Rosberg, Coulthard, Liuzzi i Albers. Ten ostatni ze względu na problemy z układem przeniesienia napędu musiał wycofać się z wyścigu na 39 okrążeniu i na torze pozostała już tylko dziesiątka kierowców. W tym samym czasie, a było to już za połową wyścigu, pierwsze postoje odbyli Trulli i Liuzzi. Obaj włoscy kierowcy zatankowali na tyle dużo paliwa, że były to raczej ich jedyne postoje w tym wyścigu. Trulli na tor powrócił za Fisichellą, Alonso, Ralfem Schumacherem i Barrichello na siódmej pozycji, natomiast Liuzzi nadal był ostatni. Następnie w boksach pojawił się Rosberg (okr. 44), a najdłużej ze zjazdem do boksów, bo aż do 48 okrążenia, zwlekał Coulthard, co umożliwiło mu powrót na tor tuż przed Rosbergiem na ósmej pozycji. Niemiec próbował jeszcze wyprzedzić kierowcę Red Bull w pierwszym zakręcie, ale w końcu musiał odpuścić.

Druga runda postojów rozpoczęła się na 49 okrążeniu i trwała do 55 włącznie. Po jej zakończeniu kolejność pierwszej trójki była bez zmian: liderem był nadal Michael Schumacher, mając po 56 okrążeniach ponad 12 sekund przewagi nad Massą. Niemal taki sam dystans dzielił w tym momencie Brazylijczyka od jadącego na trzeciej pozycji Fisichelli, a zaledwie trzy sekundy za kierowcą Renault podążał jego rodak, Trulli. Włoch dzięki jednostopowej strategii zdołał przeskoczyć Alonso, Ralfa Schumachera i Barrichello, pewnie zmierzając po swój drugi z rzędu zarobek punktowy i to nie byle jaki, gdyż za czwartą pozycję otrzymuje się pięć punktów. Tymczasem Alonso uległ także Ralfowi Schumacherowi i zanosiło się na to, że wywalczy tylko trzy punkty.

Na 57 okrążeniu Liuzzi wyprzedził po długiej walce Rosberga i awansował na dziewiątą pozycję. W trakcie tej walki Rosberg przejechał najprawdopodobniej po jakichś odłamkach z bolidu Monteiro, albo zaczepił o tył samochodu Liuzziego i stracił fragment przedniego skrzydła. W każdym razie jakiś przedmiot wyfrunął w powietrze, ale obyło się bez kraksy. Ostatnim zdarzeniem w tegorocznej Grand Prix Stanów Zjednoczonych była usterka mechaniczna w bolidzie jadącego na piątej pozycji Ralfa Schumachera. Kierowca Toyoty zjechał do boksów na 63 okrążeniu i już stamtąd nie wrócił.

Wyścig ten ukończyło tylko o trzech kierowców więcej niż w 2005 roku. Dla toru Indianapolis jest to chyba jednak norma, bowiem w 2004 roku linię mety przekroczyło zaledwie ośmiu kierowców. Wówczas ostatni punkt zdobył kierowca Minardi, Zsolt Baumgartner, a tym razem na ósmej pozycji finiszował Liuzzi z ekipy Toro Rosso, utworzonej właśnie na bazie Minardi. Tymczasem ekipa Ferrari mogła świętować pierwsze podwójne zwycięstwo w tym sezonie, przy zdecydowanie najsłabszym występie w tym roku Alonso. Patrząc jednak na dotychczasowe dokonania Hiszpana można być pewnym, że wkrótce powróci na podium. Być może nastąpi to już w Grand Prix Francji – domowym wyścigu dla Renault, ale o tym przekonamy się za dwa tygodnie.