Fernando Alonso (Renault) wystartował bardzo dobrze i bez problemu utrzymał się na prowadzeniu. Tymczasem Mark Webber (Williams) musiał odeprzeć atak Kimi Raikkonena na pierwszym zakręcie, jako że kierowca McLarena popisał się nieco bardziej udanym startem. Australijczyk poradził jednak sobie z tym bez problemu, blokując wewnętrzny tor jazdy i nadal był drugi. Na czwartej i piątej pozycji utrzymali się Juan Pablo Montoya (McLaren) i Rubens Barrichello (Honda), a tuż za nimi znalazł się drugi kierowca Williamsa, Nico Rosberg, który jeszcze na prostej startowej wyprzedził Jarno Trullego (Toyota), a na pierwszym zakręcie (Sainte Devote) śmiałym manewrem po zewnętrznej objechał Davida Coultharda (RBR), zyskując w sumie dwa miejsca. Trulli po wyjątkowo słabym starcie ostatecznie wylądował aż na dziewiątej pozycji, bowiem został także wyprzedzony przez Coultharda i Giancarlo Fisichellę (Renault).

Drugi kierowca Toyoty, Ralf Schumacher, także nie popisał się zbyt rewelacyjnym startem i z 10 pozycji spadł na 12 – wyprzedzili go Christian Klien (RBR) i Nick Heidfeld (BMW Sauber). Ten ostatni zyskał z kolei aż cztery miejsca, wyprzedzając najpierw swojego zespołowego partnera, Jacquesa Villeneuve'a, a następnie Jensona Buttona (Honda), Vitantonio Liuzziego (STR) i na koniec Ralfa Schumachera. Liuzzi wylądował ostatecznie na 13 pozycji, a tuż za nim znalazł się Villeneuve, wyprzedzając na pierwszym zakręcie Buttona. Tym samym Kanadyjczyk zdołał zachować swoją pierwotną pozycję startową (14). Na prostej startowej doszło tymczasem do stłuczki pomiędzy kierowcami MF1 Racing, Christijanem Albersem i Tiago Monteiro. Albers zepchnął na bandę swojego partnera, którego ze względu na uszkodzenie przedniego skrzydła czekał przymusowy postój w boksach.

Z całego zajścia najbardziej skorzystał Scott Speed (STR), awansując przed pierwszym zakrętem na 16 pozycję. Albers kontynuował jazdę na 17 pozycji, a tuż za nim znaleźli się obydwaj kierowcy Super Aguri, Takuma Sato i Franck Montagny. Tego ostatniego na nawrocie Grand Hotel Hairpin wyprzedził startujący z boksów Michael Schumacher, któremu wcześniej udało się także wyminąć wolno jadącego Monteiro (Casino), a także swojego partnera z zespołu Ferrari, Felipe Massę (Mirabeau). W dalszej części pierwszego okrążenia Schumacher wyprzedził jeszcze Sato, awansując tym samym na 18 pozycję. Stawkę 22 kierowców po pierwszym okrążeniu zamykali Sato, Montagny, Massa i Monteiro, który po wymianie przedniego skrzydła miał już ponad 40 sekund straty do lidera.

Na początku drugiego okrążenia jadący na drugiej pozycji Webber opóźnił zbytnio hamowanie przed pierwszym zakrętem i musiał pokonać go szerzej niż zwykle, z czego skorzystał Raikkonen, wymijając na zygzakowatym podjeździe pod górę w kierunku Casino kierowcę Williamsa. Ponadto na tym samym okrążeniu Michael Schumacher wyprzedził Albersa oraz Speeda i znalazł się na 16 pozycji. Na trzecim okrążeniu dwa miejsca zyskał także Massa, pokonując obydwu kierowców Super Aguri, którzy wylądowali kolejno na 20 i 21 pozycji. Po 10 okrążeniach przewaga jadącego nadal na prowadzeniu Alonso nad Raikkonenem wynosiła mniej niż sekundę. Nieco większy dystans dzielił Raikkonena od Webbera, za którym jak cień cały czas podążał Montoya. Piąty Barrichello tracił już tymczasem do lidera blisko 20 sekund i wyraźnie wstrzymywał jadących za nim trzech kierowców: Rosberga, Coultharda i Fisichellę.

Na 19 okrążeniu Albers odbył karny przejazd przez boksy za spowodowanie kolizji tuż po starcie. Po powrocie na tor Holender znalazł się za Massą na 19 pozycji. Dwa okrążenia później Michael Schumacher uporał się z wyprzedzeniem Buttona, za którym jechał od blisko 20 okrążeń, awansując w ten sposób na 15 pozycję. Pod koniec tego samego okrążenia pierwszą rundę postojów w boksach zapoczątkował tymczasem Montoya. Co ciekawe Kolumbijczyk na tor zdołał nadal powrócić na czwartej pozycji, bowiem tuż przed postojem miał już ponad pół minuty przewagi nad Barrichello. Następnie pierwsze postoje zaliczyli także Raikkonen (okr. 22), Alonso (okr. 24) oraz Webber (okr. 25) i kolejność kierowców z czołówki powróciła do stanu sprzed postojów, przy czym strata Montoi do lidera wynosiła już blisko 10 sekund.

W międzyczasie pierwszy postój obył także jadący dotąd za Barrichello na szóstej pozycji drugi kierowca Williamsa, Rosberg (okr. 23). W chwilę później zmianę opon i tankowanie paliwa zaliczyli Fisichella (okr. 27) i Coulthard (okr. 29), przy czym postój tego ostatniego był na tyle długi, iż mogła to być jego jedyna wizyta w boksach podczas tego wyścigu. Pomimo dłuższego o dwie sekundy postoju, Coulthard stracił najmniej miejsc z całej trójki, powracając na tor pomiędzy Villeneuve'em i Michaelem Schumacherem na 12 pozycji. Rosberg i Fisichella wylądowali tymczasem kolejno na 14 i 15 pozycji. Widząc, że jego szanse na uzyskanie dobrego wyniku stają się coraz mniejsze, Fisichella przystąpił do kontrofensywy i na 32 okrążeniu wyprzedził Rosberga. Na kolejnym okrążeniu jedno miejsce zyskał także Massa, wyprzedzając jadącego dotąd na 17 pozycji Speeda.

Kolejno na 37 i 38 okrążeniu pierwsze i zarazem jedyne postoje w tym wyścigu zaliczyli kierowcy Ferrari, Michael Schumacher i Massa. Następnie w boksach pojawili się Ralf Schumacher (okr. 40), Klien, Heidfeld, Albers (okr. 41), Button (okr. 42), Barrichello, Trulli i Villeneuve (okr. 45). Barrichello dzięki bardzo opóźnionemu postojowi utrzymał się na piątej pozycji. Podobno strategia umożliwiła tymczasem Trullemu awans z dziewiątej pozycji na szóstą. Punktowaną ósemkę po 46 okrążeniach zamykali Klien i Fisichella, który kontynuował swoją szarżę, wyprzedzając w międzyczasie Coultharda, Villeneve'a oraz Liuzziego. Cztery udane manewry wyprzedzania na przestrzeni 12 okrążeń na ciasnych uliczkach Monte Carlo, wliczając w to dwukrotnego zwycięzcę Grand Prix Monako i byłego mistrza świata z 1997 roku – zespół Renault mógł być dumny z poczynań swojego kierowcy.

Wstydu francuskiej ekipie nie przynosił bynajmniej również Alonso – mając cały czas na karku Raikkonena, Hiszpan kontrolował spokojnie przebieg wyścigu. Webber miał już w tym momencie ponad siedem sekund straty do lidera, natomiast jadący nadal na czwartej pozycji Montoya już ponad 10. Tymczasem Alonso przymierzał się już do zdublowania jadących kolejno na piątej i szóstej pozycji Barrichello oraz Trullego. W wyścigu o dziwo nadal uczestniczyli wszyscy 22 kierowcy. Na pozycjach od 7 do 22 jechali: Klien, Fisichella, Coulthard, Liuzzi (bez postoju), Rosberg, Michael Schumacher, Speed (bez postoju). Heidfeld, Ralf Schumacher, Massa, Villeneuve, Sato (bez postoju), Button (!), Albers, Montagny (bez postoju) i Monteiro.

Bardzo spokojny jak dotąd przebieg wyścigu zakłóciła dopiero na 49 okrążeniu awaria w bolidzie jadącego na trzeciej pozycji Webbera, będąca skutkiem nieprawidłowo funkcjonującego układu wydechowego. Australijczyk zatrzymał się tuż za pierwszym zakrętem w miejscu uniemożliwiającym łatwe usunięcie dymiącego auta z drogi i w tej sytuacji zapadła decyzja o wypuszczeniu na tor samochodu bezpieczeństwa. W tym momencie wszyscy kierowcy nie mający jeszcze na swoim koncie ani jednego postoju lub jadący na dwa stopy udali się do boksów.

Kolejność kierowców po zakończeniu postojów przedstawiała się następująco: liderem wyścigu był nadal Alonso, a za nim, poprzedzielani zdublowanymi kierowcami, podążali Raikkonen, Montoya, Barrichello, Trulli, Klien i Coulthard. Mający już jedno okrążenie straty do lidera Michael Schumacher także wskoczył do punktowanej ósemki, zawdzięczając to podobnie jak Coulthard problemom Webbera i drugiemu postojowi Fisichelli (P9). Pierwszą dziesiątkę po 50 okrążeniach zamykał Heidfeld, a na pozostałych miejscach jechali Ralf Schumacher, Massa, Liuzzi, Rosberg, Villeneuve, Button, Albers, Speed, Montagny i Monteiro. Z walki odpadł tymczasem Sato (awaria instalacji elektrycznej). Ze wszystkich kierowców strategię dwóch postojów wybrali tylko Alonso, Raikkonen, Montoya, Fisichella i Rosberg.

Na 51 okrążeniu, jeszcze w trakcie neutralizacji, z bolidu Raikkonena zaczęły wydobywać się kłęby dymu. Okazało się, że podobnie jak podczas czwartkowych treningów, w bolidzie Fina zawiodła tarcza cieplna, chroniąca między innymi instalację elektryczną i w tej sytuacji kierowca McLarena musiał wycofać się z wyścigu. Wznowienie wyścigu nastąpiło pod koniec 52 okrążenia i niemal od razu z jazdy odpadł Rosberg, w którego bolidzie wysoka temperatura także uszkodziła instalację elektryczną, doprowadzając do zablokowania przepustnicy i wjechania w bandę. Tym razem obyło się jednak bez konieczności wypuszczenia na tor samochodu bezpieczeństwa.

W końcowej fazie wyścigu problemy techniczne dopadły jeszcze dwóch kierowców: na 57 okrążeniu Kliena (skrzynia biegów), a na 73 Trullego (hydraulika). Obaj kierowcy stracili tym samym szansę na podium, bowiem w międzyczasie jadący na trzeciej pozycji Barrichello musiał odbyć karę za przekroczenie limitu prędkości w boksach. W tej sytuacji na trzecią pozycję wskoczył Coulthard i to właśnie Szkot stanął na najniższym stopniu podium. Na pozostałych miejscach punktowanych finiszowali Barrichello, Michael Schumacher, Fisichella, Heidfeld i Ralf Schumacher. Oprócz Barrichello karę otrzymał także Villeneuve za wyprzedzenie tuż przed wznowieniem wyścigu Rosberga na 52 okrążeniu. Kanadyjczyk i tak nie miał szans na zarobek punktowy, a więc była to dla niego niebyt wielka strata. I tak zakończyła się 64 edycja Grand Prix Monako.